血管内皮細胞増殖因子 vascular endothelial growth factor（VEGF）あるいはその受容体（VEGFR）を阻害することで、固形癌に栄養補給する血管の新生を妨害できる。このメカニズムを活用した代表的な薬剤がベバシズマブ bevacizumab（商品名 アバスチン Avastin）で、転移性大腸癌に化学療法と併用する。同じメカニズムの薬剤としては、アフリベルセプト aflibercept（ザルトラップ Zaltrap）、ラムシルマブ ramucirumab（サイラムザ Cyramza）、レゴラフェニブ regorafenib（スチバーガ Stivarga）がある。なお、血管新生阻害薬は眼科領域でも重要で、滲出型加齢黄斑変性症 exudative age-related macular degeneration（AMD）に用いる。
血管新生阻害薬の作用機序
癌組織は正常組織を破壊して増殖するため、栄養補給のため新しく血管を作らなければならない。血管新生で重要な役割を担う情報伝達系がVEGFファミリーである。VEGFファミリーの中でVEGF-Aが最も重要なサイトカインであり、癌細胞と間質細胞が分泌する。VEGF-Aが血管内皮細胞上の血管内皮細胞増殖因子受容体 vascular endothelial growth factor receptor-1, -2（VEGFR-1, -2）と結合すると、VEGFR-1, -2は二量体化によりチロシンキナーゼを活性化、RAS-BRAF-MEK-ERK/MAPK系などの情報伝達系を通して、血管内皮細胞の増殖と運動能、血管の浸透性を亢進し血管新生を促す。血管新生阻害薬はこの過程を障害することにより、癌組織への栄養補給路を遮断して、癌組織の増殖を抑制する。ベバシズマブはVEGF-Aに結合するヒト化モノクローナル抗体、アフリベルセプトはVEGF-AだけでなくVEGF-A, -B, -Cと胎盤成長因子placental growth factor (PIGF) にも結合するヒトモノクローナル抗体である。これに対しラムシルマブはVEGFR-2に結合するヒトモノクローナル抗体である。なお、レゴラフェニブはこれらの抗体薬とは異なり、チロシンキナーゼ阻害剤である。血管新生阻害薬、VEGF/VEGFR阻害剤の作用点について図１にまとめた。
図１．血管新生阻害薬の作用点。ベバシズマブとアフリベルセプトはリガンド、ラムシルマブは受容体、レゴラフェニブは受容体チロシンキナーゼを阻害する。Kanat and Ertas 2019 より。
癌領域
大腸癌で化学療法との併用が標準治療になっている。承認された薬剤の大腸癌への適応について図２にまとめた。一次治療から使えるのはベバシズマブのみである。副作用としてはショック、アナフィラキシー、インフュージョンリアクション以外に、血管系の副作用として消化管穿孔、消化管瘻、出血がある。
図２．大腸癌治療に用いる承認血管新生阻害薬。
ベバシズマブは他の固形癌にも使われている。
非小細胞肺癌：化学療法（カルボプラチン・パクリタキセル併用療法）との併用をFDAが承認している。
乳癌：日本では手術不能あるいは再発乳癌に対してパクリタキセルとの併用で承認されている。米国では、FDAは否定的だが、NCCN（National Comprehensive Cancer Network）ガイドラインではパクリタキセルとの併用が収載されている。
卵巣癌：日本では２０１３年、米国では２０１８年に承認されている。
最近の臨床研究：大腸癌肝転移の術前補助療法への応用
中国から印象的な臨床研究の報告があった（文献２：Bevacizumab Plus mFOLFOX6 Versus mFOLFOX6 Alone as First-Line Treatment for RAS Mutant Unresectable Colorectal Liver-Limited Metastases: The BECOME Randomized Controlled Trial.）。転移巣については一般に手術摘出は行わないが、大腸癌肝転移は手術摘出可能なケースがある。手術不能RAS変異陽性大腸癌肝転移患者をmFOLFOX6＋ベバシズマブ（アームA）とmFOLFOX6のみ（アームB）に無作為割付で分け、術前補助療法後、手術可能への転換率を評価した。アームAとアームBの転換率は５４．５％ vs ３６．７％、無憎悪生存期間は９．５ヶ月 vs ５．６ヶ月、全生存期間は２５．７ヶ月 vs ２０．５ヶ月で、いずれも統計学的に有意な改善が認められた。
眼科領域
加齢黄斑変性症（AMD）は加齢に伴う網膜黄斑部の変性疾患で、重度の視力低下を伴う難治性眼科疾患である。脈絡膜新生血管 （choroidal neovascularization（CNV）を伴い急速な視力低下が起こる「滲出型」、CNVを伴わず網膜色素上皮の萎縮が緩徐に進行し視力が低下する「萎縮型」に大きく分類される。この中でも、滲出型AMDは進行が速いために早急な治療が必要とされている。滲出型AMDの治療では、CNVの発生に重要な役割を果たしているVEGFを標的とした薬剤であるアフリベルセプト（アイリーア Eylea：抗がん剤と商品名が違う点に注意）、ラニビズマブ ranibizumab（ルセンティスLucentis）がよく用いられる。他にペガプタニブ pegaptanib（マクジェンMacugen）や新薬のブロルシズマブ brolucizumab（ベオビュBeovu）がある。ベバシズマブも適応外ながら海外では選択肢になっている。なお、ペガプタニブは核酸医薬で、VEGFに結合するアプタマー aptamer である。
文献
１．Kanat, O. and Ertas, H. World J Clin Oncol 2019 10: 52-61. DOI: 10.5306/wjco.v10.i2.52
２．Tang, W. et al. J Clin Oncol 2020 Aug 4;JCO2000174. DOI: 10.1200/JCO.20.00174
