２０２０年になってMET阻害剤が初めて承認された。テポチニブtepotinib（商品名：テプミトコTepmetko）とカプマチニブcapmatinib（タブレクタTabrecta）である。いずれもMETエクソン１４スキッピング陽性の進行性非小細胞肺癌が対象疾患である。対象肺癌患者の頻度はALK変異陽性患者と同程度以上と思われるので、メリットは大きい。但しRCTに基づく承認ではない点に注意。
作用機序：構造と遺伝子異常の関係
METはHGFの受容体であり発生時に重要な働きをするが、癌化過程でも重要な働きをしている。構造的にはSema (semaphorin-like) 、PSI (cystein-rich domain, plexins-semaphorins-integrins) 、４つのIPT (immunoglobulin-like regions found in plexins and transcription factors), 傍膜領域、キナーゼ活性領域、ドッキング部位からなっている（図１左）。HGFの結合には膜外領域全体が関与しているが、Semaが主要領域である。
図１．METの構造（左）及び遺伝子異常（右）。
癌化のための活性化のメカニズムとしてはエクソン１４スキッピングと遺伝子増幅がある（図１右）。METはE3ユビキチンキナーゼによるユビキチン化により分解される。E3ユビキチンキナーゼはエクソン１４領域のリン酸化Tyr1003に結合するが、エクソン１４スキッピングでこのアミノ酸残基が消失すると、MET蛋白が分解されず発現量が上昇する。遺伝子増幅もMET蛋白の発現量上昇につながる。また頻度は低いがTyr1003の点突然変異や融合遺伝子（MET側はキナーゼ領域よりC端）もあり、これらも発現量上昇につながる遺伝子異常である。
METチロシンキナーゼ阻害剤
阻害剤の分類
METチロシンキナーゼ阻害剤（MET tyrosine kinase inhibitor, MEt-TKI）はタイプ I（あるいは Ia）、Ib、II に分類される。タイプIはキナーゼ活性領域の活性化した（ATPが結合したときの）ATP結合部位に入る阻害剤である。METにはATP結合部位にドラッグデザイン可能な微細構造があり、この部位を狙った阻害剤がタイプ IbでMETキナーゼへの特異性が高い。タイプ II は非活性化ATP結合部位に働くキナーゼ阻害剤で特異性は低く、他のキナーゼも阻害する。それぞれのタイプには以下の阻害剤がある。
タイプ I クリゾチニブ crizotinib
タイプ Ib カプマチニブ capmatinib、テポチニブ tepotinib、サボリチニブ savolitinib
タイプ II cabozantinib、glesantinib、merestinib
臨床試験成績
METエクソン１４スキッピング陽性の進行性非小細胞肺癌対象に４つのMET-TKIの臨床試験が行われている（図２）。
図２．MET-TKIの臨床試験成績。xL, x次治療（例、1L、一次治療）；xL+, x次治療以降（例、2L+、二次治療以降）; *, 組織で陽性;NR, not reached; NE, not evaluable; N/A, not applicable. Hatim Husain, Expanding the reach of MET-directed therapy, ASCO 2020 より；文献３，４に基づきアップデート。
奏効率はクリゾチニブを除きおよそ４５％から７０％であり、明確な腫瘍縮小効果がある。とくにカプマチニブの奏効率は一次療法で６８％とEGFR-TKIとかわらない。３月２５日に厚生労働省がテポチニブ tepotinib (Tepmetko)（メルクバイオファーマ）、５月６日にはFDAが、６月２９日には厚生労働省がカプマチニブ capmatinib（Tabrecta）（Incyte Corporation →ノバルティスファーマ）を承認した。副作用情報について、カプマチニブの主要有害事象は浮腫（５１％）と吐き気（４１％）で、殆どはグレード１，２である。 テポチニブではグレード３，４の有害事象が２８％に認められ、浮腫が７％で最も多い。また１１％の患者が副作用で投薬中止となった。
コンパニオン診断
カプマチニブ； Foundation One CDx assay。組織のみ。
テポチニブ；Archer METコンパニオン診断システム。血液検体、組織検体のどちらでも利用可能。
抗MET抗体
Sym015は２つのヒト化抗体の混合物で、Semaのアルファサブユニットの異なったエピトープに結合する。HGF-MET間相互作用を阻害すると同時に、免疫反応 (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC)，complement-dependent cytotoxicity(CDC)) を惹起する。４５症例の第二相試験で有望な結果が得られている（５）。奏効率はMET増幅７例で４０％、エクソン１４スキッピング３例で１００％であった。
（追記：２０２０年８月１７日）カプマチニブの国内承認に伴い該当箇所を修正。
（追記：２０２０年９月９日）文献３，４の出版に伴い該当箇所を修正。
文献
- Drilon et al. Nat Med 2020 26(1):47-51. DOI: 10.1038/s41591-019-0716-8
- Lu et al. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9519) DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.9519
- Wolf et al. N Engl J Med 2020; 383:944-957. DOI: 10.1056/NEJMoa2002787
- Paik et al. N Engl J Med 2020; 383:931-943. DOI: 10.1056/NEJMoa2004407
- Camidge et al. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9510) DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.9510
