エクソン２０挿入はEGFR変異中約６％の稀な変異であるが、ALK、ROS1などのドライバー変異の頻度と比べて少ないわけではない。第一世代及び第二世代EGFR-TKIは効果がないが、新しい生物学製剤（抗体薬）amivantamabは有効かもしれない。EGFR-TKIとしては、オシメルチニブ（商品名：タグリッソ）、ポジオチニブ poziotinib そしてTAK-788 の可能性が検討されている。
追記：２０２１年５月２１日、FDAは白金製剤治療後のエクソン２０挿入陽性非小細胞肺癌患者に対して、amivantamabを承認した。
追記：２０２１年９月１６日、FDAはエクソン２０挿入陽性非小細胞肺癌患者に対して、mobocertinib（開発コード、TAK-788；商品名、EXKIVITY）を承認した。コンパニオン診断薬はオンコマインDx Target Test マルチ CDxシステム（サーモフィッシャー）。
追記：２０２３年５月２２日、mobocertinib（商品名、EXKIVITY）はその後、米国、英国、スイス、韓国、オーストラリアおよび中国では承認されているが、日本では承認されていない。
新しい抗体医薬 amivantamab
Amivantamab (JNJ-61186372) は bispecific antibody という一分子で２つのエピトープ（タンパク質の抗体結合部位）に結合する IgG1モノクローナル抗体で、EGFRとcMETの両方に結合する（１）。EGFRのエピトープは EGF結合領域内だが、セツキシマブ/パニツムマブとは異なる部位である。Amivantamab はcMETへのHGF結合を阻害するが、別の抗cMETモノクローナル抗体である onartuzumab のエピトープとは異なる部位に結合する。
Amivantamabのもとになる抗EGFRモノクローナル抗体と抗cMETモノクローナル抗体には、Fc領域のCH3ドメインにそれぞれF405L、K409Rという変異が入っている。変異のあるCH3ドメインは、ホモ二量体よりもヘテロ二量体のほうが安定なので、還元剤 2-mercaptoethylamine-HCl (2-MEA) を作用させてCH3ドメインを分離、再結合させるとヘテロ二量体ができる。この調製過程が controlled Fab arm exchange（cFAE）である（図１）（２）。
図１．Controlled Fab arm exchange (cFAE) によるamivantamab (JNJ-61186372) の構築。Labrijn et al. Scientific Rep 2017 7: 2476 より改変。
Amivantamabとチロシンキナーゼ阻害剤の臨床成績
Amivantamab と２つのチロシンキナーゼ阻害剤オシメルチニブ osimertinib と poziotinib の第II相試験の成績を図２に示す（３，４，５，６）。
図２．エクソン２０挿入に対する治療薬の臨床試験成績。括弧内９５％信頼区間。アステリスクは白金製剤ベースの化学療法歴のある患者に関する数値。HRはRWDとの比較。RWDでの一次治療は免疫チェックポイント阻害剤２９．６％、EGFR-TKI ２５．４％、ドセタキセル１０％であった。
Amivantamab は、白金製剤ベースの化学療法の無増悪生存期間３．５ヶ月（real world data, RWD）と比較すると、まずまずの成績である。有害事象はほとんどがグレード１/２で発疹（７２％）、輸注反応（６０％）、爪囲炎（３４％）である。投薬中止はほとんどない。治療に関連したグレード３以上の有害事象は６％である。
オシメルチニブの奏効率は２５％だが、病勢制御率は８５％で、これもまずまずの成績である。有害事象は他の変異と大差ない。
Poziotinib は EGFR、HER2/neu、Her4 のチロシンキナーゼを阻害する薬剤である。病勢制御率は６８．７％（９５％信頼区間：５９．４−７７．０）、無増悪生存期間は４．２ヶ月（historical control は２ヶ月）だが、主要評価項目の奏効率は１４．８％とよくない。皮膚症状と消化器症状が強く、６０％以上の患者で投薬量を減らす必要があった。
TAK-788 はエクソン２０挿入変異EGFRをターゲットにしたEGFR-TKIだが、real world dataとの比較研究が行われている（６）。Amivantamabと同程度の奏効率と PFSで高い有効性が認められる。しかしグレード３以上の下痢の抑制が課題になっている。有害事象の点でamivantamabの方が有望である。
エクソン２０挿入の３次元構造に関する考察
図３はEGFRの変異の一覧である。エクソン２０挿入の頻度はEGFR変異中５．８％であり、EGFR変異としては少ない。
図３．EGFR変異一覧。Kobayashi and Mitsudomi, Cancer Sci 2016 107: 1179–1186 より。
３次元構造では、A763_V764insFQEAを除いてαC helixの直近C端側のαC-β4 loopの中にある。エクソン１９欠失はαC helixの直近N端側のβ3-αC loopの中にあり、対称的である（図４）。
図４．エクソン１９欠失とエクソン２０挿入の位置。αC helixを挟んでN端側にエクソン１９欠失、C端側にエクソン２０挿入が入る。ボックス内はE762-K745塩橋。Tamirat et al. PLoS ONE 2019 14(9): e0222814 より改変。
エクソン１９欠失に関する記事で述べたように、キナーゼ活性化メカニズムは１）αC helixの安定、２）塩橋をつくる２つのアミノ酸間（E762とK745）の距離が短縮、３）ATPとの水素結合数が増加、である。エクソン２０挿入の位置から類似の活性化メカニズムが考えられるが、構造解析やシミュレーションの報告がないので、本当のところはわからない。
（追記：２０２０年８月１８日）TAK-788を追加。
文献
- Moores, S.L. et al. Cancer Res 2016 3942-3953. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-2833
- Labrijn, A.F. et al. Proc Nat Acad Sci USA 2013 110: 5145-5150. DOI: 10.1073/pnas.1220145110
- Park, K. et al. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9512). DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.9512
- Piotrowska, Z. et al. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9513). DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.9513
- Le, X. et al. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9514). DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.9514
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Horn, L et al. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9580). DOI:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.9580
