KRAS阻害剤に関する４つの臨床試験が紹介されていた。ソトラシブ以外にもKRAS G12C阻害剤が開発されており、有望な併用療法も示唆されている。KRAS変異陽性肺癌の頻度が高いこともあり、注視すべき領域だ。
CodeBreak 200
Biomarker subgroup analyses of CodeBreaK 200, a phase 3 trial of sotorasib versus (vs) docetaxel in patients (pts) with pretreated KRAS G12C-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Skoulidis, F. et al.
要約：
KRAS G12C変異を有する進行性非小細胞肺癌（NSCLC）患者に対するソトラシブとドセタキセルの第3相試験のバイオマーカー亜群解析を報告する。ソトラシブは、初のクラスの経口不可逆的KRASG12C阻害剤であり、ドセタキセルよりも優れた無増悪生存期間（PFS）と全奏効率（ORR）を示し、より有利な安全性プロファイルを有することが示された。バイオマーカーによる予備的探索的解析では、ソトラシブとドセタキセルの有効性を分子的に定義されたKRAS G12C変異NSCLC亜群で比較した。
方法：
- KRAS G12C変異NSCLC患者345例に対して、ソトラシブ960 mg/日またはドセタキセル75 mg/m2 Q3Wを1:1にランダム化
- 主要評価項目：PFS（盲検独立中央審査による；RECIST 1.1；主要副次評価項目：ORR）
- 予備的探索的解析では、基準時点での組織および血漿サンプルを中央ターゲット次世代シーケンシングにより主要な遺伝子変異（例えばSTK11, KEAP1, EGFR, MET, TP53など）およびPD-L1タンパク質レベル（現場標準治療法による）を分析し、バイオマーカー評価可能な症例でバイオマーカー状態とPFSおよびORRを相関させた。血漿循環腫瘍DNAによる推定腫瘍変異負荷（突然変異分子変異リードの合計）も評価した。基準時点での遺伝子変異と長期的な効果（PFS≧6ヶ月）と早期進行（PFS＜3ヶ月；完全奏効/部分奏効なし）との関連性も評価した。
結果：
- ORR：ソトラシブ37.1%（64/173）、ドセタキセル16.4%（28/171）
- PFS：ソトラシブ6.8ヶ月（95%CI 5.1-8.2）、ドセタキセル3.0ヶ月（95%CI 2.8-3.9）
- ソトラシブはPD-L1発現に関係なく、すべての予備的予定された亜群（例えばSTK11, KEAP1, TP53など）でドセタキセルよりも臨床的に有益であった。
- KRAS G12CとNOTCH1の共変異を有する腫瘍では、ソトラシブとドセタキセルの中央値PFSが短くなる傾向が見られた。
結論：
この探索的解析では、ソトラシブはすべての事前指定された分子的に定義された亜集団（例えば、STK11, KEAP1, TP53）でドセタキセルに対して一貫した臨床的効果を示しました。予測バイオマーカーは確認されませんでしたが、検証すべき現象はあった。臨床試験情報：NCT04303780。研究スポンサー：アムジェン社
SCARLET
The primary endpoint analysis of SCARLET study: A single-arm, phase II study of sotorasib plus carboplatin-pemetrexed in patients with advanced non-squamous, non-small cell lung cancer with KRAS G12C mutation (WJOG14821L). Sakata, S. et al.
要約：
KRAS G12C変異を有する進行性非扁平上皮非小細胞肺癌（non-Sq, NSCLC）患者に対するソトラシブとカルボプラチン-ペメトレキセドの併用療法の第2相試験の主要エンドポイント解析を報告する。ソトラシブは、初のクラスの経口不可逆的KRASG12C阻害剤であり、有効性と安全性が示された。バイオマーカーによる予備的探索的解析では、ソトラシブの有効性はPD-L1発現レベルに関係なく、すべての予備的予定された亜群で一貫していた。
方法：
- 化学療法未治療の進行性non-Sq, NSCLC患者でKRAS G12C変異を有する患者を登録
- ソトラシブ960mg, QDとカルボプラチン（AUC 5）/ペメトレキセド500mg/m2を4サイクル投与し、その後疾患進行までソトラシブとペメトレキセドを投与
- 主要評価項目：全奏効率（ORR）（独立審査による；副次評価項目：無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、安全性）
- 基準時点での血漿サンプルを用いて、次世代シーケンシング解析を行い、主要な遺伝子変異（例えばSTK11, KEAP1, EGFR, MET, TP53など）およびPD-L1タンパク質レベルを分析し、バイオマーカー評価可能な症例でバイオマーカー状態とPFSおよびORRを相関させた。血漿循環腫瘍DNAによる推定腫瘍変異負荷も評価した。基準時点での遺伝子変異と長期的な効果（PFS≧6ヶ月）と早期進行（PFS＜3ヶ月；完全奏効/部分奏効なし）との関連性も評価した。
結果：
- ORR：88.9%（80%CI 78.5-94.8%）
- PFS：中央値未到達（フォローアップ期間が短いため；中央値4.2ヶ月）、6ヶ月時PFS率61.2%
- 6ヶ月時OS率87.0%
- 亜群解析では、ORRはPD-L1発現レベルによって差がなかった（≧50%/1-49%/<1%：76.9%/77.8%/80.0%）
- 最も一般的な有害事象は貧血、好中球減少、吐き気、血小板減少であった。グレード≧3の有害事象は主に血液学的毒性であったが、治療関連死亡（肺炎）が1例発生した。
- 基準時点での血漿サンプルの70%がKRAS G12C陽性であり、最も一般的な共起変異はTP53（50%）であった。3週間後には、患者の60%で血漿KRAS G12Cが消失した。
結論：
ソトラシブとCBDCA/PEMの併用療法は、KRAS G12C変異を有する進行non-Sq, NSCLC患者に対して有望なORRと忍容性を示しました。臨床試験情報：jRCT2051210086。研究スポンサー：アムジェン社。
KRYSTAL-1
Title: KRYSTAL-1: Activity and safety of adagrasib (MRTX849) in patients with advanced solid tumors harboring a KRASG12C mutation. Pant, S. et al.
要約：
KRASG12C変異を有する進行性固形腫瘍患者に対するアダグラシブ単剤治療の第1/2相試験の結果を報告する。アダグラシブは不活性な状態のKRASG12Cに不可逆的かつ選択的に結合する共有結合型阻害剤である。
方法：
- KRASG12C変異固形腫瘍患者63例にアダグラシブ600 mg BIDを経口投与
- 評価項目：臨床的有効性（ORR, DCR, DOR, PFS, OS）と安全性
結果：
- ORR：35.1%（20/57）
- DCR：86.0%（49/57）
- 中央値DOR：5.3ヶ月
- 中央値PFS：7.4ヶ月
- 中央値OS：14.0ヶ月
- PDAC患者ではORR：33.3%、DCR：81.0%、中央値PFS：5.4ヶ月、中央値OS：8.0ヶ月
結論：
アダグラシブは耐容性が良く、KRASG12C変異を有する前治療済みのPDAC、BTCおよびその他の固形腫瘍患者において有望な臨床的有効性を示した。臨床試験情報：NCT03785249。
KontRASt-01
KontRASt-01 update: Safety and efficacy of JDQ443 in KRAS G12C-mutated solid tumors including non-small cell lung cancer (NSCLC). Cassier, P.A. et al.
KontRASt-01の更新：KRAS G12C変異を有する非小細胞肺癌（NSCLC）を含むKRAS G12C変異性固形腫瘍におけるJDQ443の安全性と有効性。
背景：
KRAS G12C癌原性変異は、NSCLCの約13％および他の固形腫瘍の最大4％で発生します。JDQ443は選択的な共有結合性経口生物利用可能なKRASG12C阻害剤であり、不可逆的にKRASG12Cを不活性なGDP結合状態に捕捉します。JDQ443単剤療法で初期コホートの患者において臨床的活性が観察され、200 mgの1日2回（BID）が拡大試験の推奨用量（RD）として選択されました（Tan DS、他、AACR 2022; 抄録CT033）。
方法：
• KontRASt-01は、Phase Ib/IIのオープンラベル、多施設、投与量増加（DEs）および投与量拡大（DEx）試験であり、JDQ443の単剤療法またはTNO155および/またはtislelizumabとの併用療法を評価する。
• DEsの主な目的は安全性/耐容性の評価と将来の研究のための推奨用量（RD）および投与法の同定であり、DExの主な目的は有効性の評価。
• 参加基準は、進行したKRAS G12C変異性固形腫瘍、前回の標準治療、年齢≥18歳、ECOG PS 0–1。
• JDQ443単剤療法群では、以前のKRASG12C阻害剤の治療は許可されず、JDQ443 + TNO155およびJDQ443 + tislelizumabのDEs群では許可される
結果：
• 投与量は次の通り：1日1回200 mg（n=10）、1日1回400 mg（n=11）、1日2回200 mg（n=56）、および1日2回300 mg（n=7）。
• 患者の中央年齢は61歳（範囲：26–83歳）であり、平均前治療回数は3回（範囲：1–7回）。
• 治療対象はNSCLC（n=38）、大腸癌（n=42）、およびその他（n=4）であった。
• 曝露期間の中央値は全患者で14.6週間（範囲：0.1–68.4週間）、1日2回200 mgで治療を受けた患者では15.1週間（範囲：0.1–68.1週間）であった。
• 1日2回200 mgで治療を受けた患者のうち、40人（71.4％）がいずれかのグレード（Gr）の治療関連有害事象（TRAEs）を経験し、4人（7.1％）がGr 3のTRAEsを経験。
• いずれの投与量でもGr 4-5のTRAEは報告されていない。
• 1日2回200 mgでの最も一般的なTRAEs（いずれのグレードでも患者の10％以上で発生）は、疲労感（17.9％）、浮腫（14.3％）、下痢（16.1％）、吐き気（16.1％）、嘔吐（10.7％）、および末梢神経障害（10.7％）でした。
• Gr 3のTRAEsは、2人の患者で好中球減少、1人の患者でALTおよびASTの上昇、1人の患者で筋痛が報告されていた。
• 1日2回200 mgで治療を受けた1人の患者がGr 2の末梢神経障害のTRAEのために用量削減を必要とした。
• DEsおよびFEコホートで評価可能なNSCLCの患者において、確認された全体的な奏効率は、投与量レベル全体で41.7％（24人中10人）であり、1日2回200 mgのRDでは54.5％（11人中6人）だった。
結論：
JDQ443は1日2回200 mgで安全性と耐容性が受け入れられるプロファイルを示し、NSCLCの患者において臨床的な活性を示しました。臨床試験情報：NCT04699188
４つの臨床試験の比較表とまとめ
CodeBreak 200，SCARLET、KRYSTAL-1、KontRASt-01のまとめ。
KRAS G12C阻害剤は、TKIと比較すると現時点では効果はほどほどだが、SCARLETのような化学療法との併用試験やJDQ443のような新規薬剤により、新しい展開が期待できる状況になってきている。
