概略
ALK陽性肺がんは、非小細胞肺がん（NSCLC）の一種で、ALK遺伝子が他の遺伝子（多くはEML4）と融合することにより、肺細胞の異常な増殖と挙動を引き起こすことで発症します[American Lung Association][LCFA][ALK POSITIVE]。ALK陽性肺がんは、肺がん全体の約5％を占め、若い患者さんに多く、約半数が50歳以前に診断されます[ALK POSITIVE]。
重要な点は、ALK陽性肺がんがしばしば標的療法に劇的に反応することです[LCFA]。ステージ4のALK陽性NSCLCの患者さんには、通常、チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）またはクリゾチニブ（ザルコリ）、セリチニブ（ザイカディア）、アレクチニブ（アレセンサ）、ブリガチニブ（アルンブリック）、ロルラチニブ（ロルブレナ）などのALK阻害剤を処方します [American Lung Association]。しかし、1～2年以内にがんが進化し、ALK阻害剤に耐性を持つようになることがあります[ American Lung Association]。
進行NSCLCの全患者に対して、ALK変異のルーチン検査が推奨されています[Diagnosis and Treatment of ALK Positive NSCLC]。患者がALK陽性NSCLCであるかどうかを知ることは、ステージ4の患者にとって重要な治療上の意味を持ちます[American Lung Association]。特に抵抗性を経験した場合や肺がんが進行した場合、患者さんが自分の治療選択肢を理解することは重要です。
ALK融合遺伝子は、NSCLCの約3～5%[UpToDate]、約4～5％[Prevalence and natural history of ALK positive non-small-cell lung cancer and the clinical impact of targeted therapy with ALK inhibitors]、肺腺癌の2.6%[Prevalence of ALK Alterations in Non-Small Cell Lung Cancer]、などの報告があります。一方、消化器がんではNSCLCに比べてALK再配列の頻度は非常に低く、大腸がんの1％未満、膵臓がんや異なる消化器がんの0.2％がALK融合遺伝子を有している[ALK Inhibitors in Patients With ALK Fusion–Positive GI Cancers]。
融合遺伝子の詳細
非小細胞肺がん（NSCLC）では20以上のALK融合パートナーが同定されており、EML4が最も多い融合パートナーで、遺伝子融合の29～33％を占めている[Prevalence and natural history of ALK positive non-small-cell lung cancer and the clinical impact of targeted therapy with ALK inhibitors ][ALK Gene Rearrangements]。NSCLCにおいてALK遺伝子と結合することが確認されている他の遺伝子には、TPM3、TFG、CARS、CLTC、LMNA、PRKAR1A、RANBP2、FN1、KIF5Bがある[Modern Pathology][Journal of Translational Medicine]。EML4-ALK融合体は、EGFRまたはKRASの変異に対して相互に排他的である[Modern Pathology]。棘皮動物微小管関連タンパク質様4（EML4）-ALK融合体は、2007年にNSCLCで初めて報告されました[A Screening Method for the ALK Fusion Gene in NSCLC]。
治療法の概略
ALK陽性非小細胞肺がん（NSCLC）のほとんどの患者の第一選択治療は、チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）投薬です[ALK POSITIVE]。現在、米国食品医薬品局（FDA）がALK陽性NSCLCの第一選択薬として承認しているALK阻害薬は、クリゾチニブ、アレクチニブ、ブリガチニブ、セリチニブ、ロルラチニブの5種類です[a meta-analysis of clinical trials | BMC Cancer][Efficacy of Brigatinib - Journal of Thoracic Oncology]。これらの阻害剤は、進行したALK陽性NSCLCの治療において安全かつ有効であることが示されている[Cost-effectiveness of ensartinib, crizotinib, ceritinib, alectinib, brigatinib and lorlatinib]。アレクチニブ、ブリガチニブ、ロルラチニブなどの次世代TKIは、クリゾチニブと比較して、有効性の向上と毒性の低減が実証されています[Frontiers | Cost-effectiveness of ensartinib, crizotinib, ceritinib, alectinib, brigatinib and lorlatinib]。その他の治療法としては、患者さんの個々のケースに応じて、化学療法や免疫療法が行われることもあります[How to select the best upfront therapy for metastatic disease? Focus on ALK ]。
アレクチニブ、ブリガチニブ、ロルラチニブの臨床試験
ALK陽性非小細胞肺がん（NSCLC）に対するアレクチニブ、ブリガチニブ、ロルラチニブの有効性と安全性を検討した臨床試験がいくつかある。これら3剤の比較は、1111人の被験者を対象とした5つのランダム化比較試験のメタアナリシスで実施されました[Comparison of lorlatinib, alectinib and brigatinib: a systematic review and network meta-analysis]。ベイズランキングのプロファイルによると、ロルラチニブは3剤の中で最も有効な薬剤となる確率が高かった[Comparative efficacy and safety of first-line treatments for advanced non-small cell lung cancer with ALK-rearranged: a meta-analysis of clinical trials]。ALK in Lung Cancer Trial of brigAtinib-2（ALTA-2）は、ブリガチニブの臨床的有効性を検討する多国籍第2相試験である[Efficacy of Brigatinib in Patients With Advanced ALK-Positive NSCLC Who Progressed on Alectinib or Ceritinib: ALK in Lung Cancer Trial of brigAtinib-2 (ALTA-2)]。エンサルチニブもALK阻害剤の一つで、PROFILE 1029などの臨床試験の生存データを用いて、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ロルラチニブと費用対効果の面で比較されています[Cost-effectiveness of ensartinib, crizotinib, ceritinib, alectinib, brigatinib and lorlatinib]。ALEX試験の更新データによると、アレクチニブの治験責任医師評価無増悪生存期間（PFS）中央値は34.8カ月であったのに対し、クリゾチニブのPFSは10.9カ月でした[How to select the best upfront therapy for metastatic disease? Focus on ALK -rearranged non-small cell lung cancer (NSCLC)]。
アレクチニブ、ブリガチニブ、ロルラチニブの比較
アレクチニブとロルラチニブは、主要なALK陽性非小細胞肺がん（NSCLC）に対する一次治療において、最高の治療効果を示すとされている[Comparative efficacy and safety of first-line treatments for advanced non-small cell lung cancer with ALK-rearranged: a meta-analysis of clinical trials]。ランダム化比較試験のメタアナリシスでは、アレクチニブはクリゾチニブ、セリチニブ、ブリガチニブ、アンサルチニブ、ロルラチニブよりも客観的奏効率（ORR）と疾患制御率（DCR）が高かった[3]。アレクチニブの無増悪生存期間（PFS）中央値は、2つの大規模ランダム化比較試験で30カ月以上であった[Comparative efficacy and safety of first-line treatments for advanced non-small cell lung cancer with ALK-rearranged: a meta-analysis of clinical trials]。さらに、アレクチニブはロルラチニブよりもグレード3以上の有害事象が少ないとされている[ALK‐rearrangement in non‐small‐cell lung cancer ]。
ブリガチニブもALK陽性NSCLC患者の治療において有効性を実証している[Efficacy and safety of brigatinib in ALK-positive non-small cell lung cancer treatment: A systematic review and meta-analysis]。ランダム化比較試験のプール解析では、ブリガチニブのORRは64％、DCRは88％、PFS中央値は10.52カ月であった。また、ブリガチニブはクリゾチニブよりもグレード3以上の有害事象が少ないとされているが、症候性CNS転移の治療におけるその役割はまだ不明である。
使用ツール：Perplexity ai、DeepL。作成途中で明確な誤り（クリゾチニブの効果が最高）があった。
