ASCO 2023のトピックスの一つは、非小細胞肺癌の術前術後補助療法であった。免疫チェックポイント阻害剤と分子標的薬に関して、それぞれ重要な演題があった。
ペンブロリズマブ
KEYNOTE-671: Randomized, double-blind, phase 3 study of pembrolizumab or placebo plus platinum-based chemotherapy followed by resection and pembrolizumab or placebo for early stage NSCLC. Wakelee, H.A. et al.
KEYNOTE-671： 早期NSCLCに対するペムブロリズマブまたはプラセボとプラチナ製剤を用いた化学療法後の切除とペムブロリズマブまたはプラセボのランダム化二重盲検第3相試験（NCT03425643、スポンサー メルク）
背景
NSCLC患者（pt）において、ペムブロリズマブ（pembro）は、アジュバント（adj）および進行期における単剤治療、および転移性疾患における化学療法（chemo）との併用で有効性を示している。KEYNOTE-671（NCT03425643）では、早期NSCLC患者を対象に、ネオアジュバント療法としてプラチナベースの化学療法にペムブロを追加し、切除後にアジュバント療法としてペムブロとプラセボを比較検討した。
方法
- 早期肺がん（ステージII、IIIA、IIIB（N2））の患者を対象に、ペムブロリズマブと化学療法の併用群とプラセボと化学療法の併用群に1:1で無作為に割り付けた。
- 両群ともに4サイクルの術前治療後に手術を行い、その後ペムブロリズマブまたはプラセボの補助治療を最大13サイクルまで続けた。
- 主要評価項目は無増悪生存期間（EFS）と全生存期間（OS）であり、副次評価項目は切除標本中の腫瘍細胞の減少率（mPR）や完全奏効率（pCR）などであった。
- 安全性も評価した。
結果
- 797人の患者がペムブロリズマブ群（n=397）とプラセボ群（n=400）に割り付けられた。追跡期間の中央値は25.2ヶ月だった。
- ペムブロリズマブ群ではEFSが有意に延長された（中央値未到達 vs 17ヶ月、ハザード比0.58、P<0.00001）。
- OSはまだ有意差が見られなかった（ハザード比0.73、P=0.02124）。
- ペムブロリズマブ群では80.6%が手術を受け、そのうち92%がR0切除であった。プラセボ群では75.5%が手術を受け、そのうち84%がR0切除であった。
- ペムブロリズマブ群ではmPR率が30.2%、pCR率が18.1%であり、プラセボ群ではそれぞれ11%、4%であった。両者の差はいずれも有意であった。
- ペムブロリズマブ群では治療関連の3度以上の有害事象が44.9%に発生し、治療中止や死亡に至るものもあった。プラセボ群では37.3%に発生した。
- 免疫関連の有害事象はペムブロリズマブ群で25.3%、プラセボ群で10.5%に発生した。
結論
切除可能なII期、IIIA期、IIIB期（N2）のNSCLC患者において、ペンブロ＋化学療法後の切除とペンブロの補助療法は、EFS、pCR、mPRにおいて統計的に有意かつ臨床的に意味のある改善を示した。ペムブロの安全性プロファイルは予想通りだった。OSについては、統計計画に従って今後の解析で検証される予定である。
オシメルチニブ
Phase II trial of neoadjuvant osimertinib for surgically resectable EGFR-mutated non-small cell lung cancer. Aredo, J.V. et al.
外科的切除可能なEGFR変異非小細胞肺がんに対するネオアジュバントオシメルチニブの第II相試験（NCT03433469. Research Sponsor: AstraZeneca）。
背景
オシメルチニブは、進行したEGFR変異型非小細胞肺がん(NSCLC)を治療するのに有効な第三世代のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)である。オシメルチニブの補助療法は、ステージIB-IIIAのEGFR変異型NSCLCの再発を有意に減少させる。しかし、手術切除前にオシメルチニブを新規補助療法として使用することの利益はわかっていない。
方法
- これは、手術可能なステージI- IIIA (AJCC V7) EGFR変異型(L858Rまたはエクソン19欠失) NSCLC (NCT03433469)患者に対するオシメルチニブの新規補助療法に関する多施設共同フェーズII試験である。
- 患者は、手術切除前に最大2サイクル(28日間/サイクル)オシメルチニブ80 mgを経口で1日1回投与された。
- 主要評価項目は、主要病理学的応答(mPR)率(残存生存腫瘍#10%)だった。27人の評価可能な患者は、a = 0.05でmPR率が50%であることを検出するために87%の力を提供します。
- 副次評価項目は、病理学的応答(PR)率(残存生存腫瘍#50%)、病理学的完全奏効(pCR)率、確定されていない客観的奏効率(ORR)、リンパ節ダウンステージング率、手術への予期せぬ遅延率、手術合併症率、無増悪生存期間(DFS)、全生存期間(OS)、安全性、および腫瘍変異プロファイルだった。
結果
- 初期ステージ(8人がステージIA/B、10人がステージIIA/B、9人がステージIIIA)のEGFR変異型(11人がエクソン19欠失、16人がL858R) NSCLCの合計27人の患者が手術切除前に中央値56日間オシメルチニブを新規補助療法として投与された。
- 24人(89%)の患者がその後手術を受けました。3人(11%)の患者は根治的化学放射線治療に転換された。
- 意図した治療群でのmPR率は15%(4/27人)でした。PR率は48%(13/27人)でした。pCRは観察されなかった。
- 放射線学的に部分奏効が27人中52%(14人)の患者で観察され、安定病勢が27人中44%(12人)の患者で観察された。
- 陽性リンパ節を有する患者の44%(4/9人)でリンパ節ダウンステージングが達成された。
- 手術切除後の中央値DFSは32ヶ月(95%CI 26-未到達)で、中央値のフォローアップは11ヶ月だった。OSデータの観察期間は不足している。
- 重度の有害事象は、2度(G2)の呼吸困難、3度(G3)の肺塞栓症、およびG3の心房細動を有する3人の患者で発生しました。1人の患者はG2の治療関連肺炎を発症したが、ステロイドなしで回復した。
- 術中合併症は24人中38%(9人)の患者で発生した。ほとんどは、研究薬と無関係な術後のG2心房細動(6/9人)を伴う急速に可逆的なものだった。
- 16人の患者から遺伝子変異が評価可能。PRを達成しなかった6人中4人の患者は、RBM10の機能喪失変異を有する腫瘍を有していましたが、PRを達成した10人中0人でした(p , 0.01)。
結論
手術可能なEGFR変異型NSCLCに対するオシメルチニブの新規補助療法は、15%のmPRを達成しましたが、主要評価項目には達しませんでした。治療は安全であり、病理学的応答やリンパ節ダウンステージングを誘導する可能性があります。RBM10の共変異は応答を制限する可能性があります。
今後の肺癌治療への影響
それぞれの演題の発表者及びレビューアー（各演題に解説者がつく）の意見を統合すると、
-ペンブロリズマブの術前補助療法への使用は有効で、患者の転帰を改善する。化学療法や手術の侵襲を抑制できるかもしれない。
-オシメルチニブの術前補助療法の効果は限定的で、現状では術後補助療法のプロトコールを変更するには至らない。ただし患者集団が小さく、より大きな臨床試験の結果が待たれる。
コンパニオン診断への影響だが、将来的には免疫チェックポイント阻害剤の術前術後補助療法が汎用されると思われるので、早期肺癌に関しても発見時のコンパニオン診断が推奨される可能性がある。
