新型コロナウイルスの経口薬、モルヌピラビル Molnupiravir（商品名 Lagevrio、メルク社）とPF-07321332（商品名Paxlovid、ファイザー社）が脚光を浴びている。特にPF-07321332は発症後３日以内に投与すれば、入院加療と重症化を８９％防止できるということで、対新型コロナウイルス戦略を根本的にかえる可能性がある。臨床試験のデータ開示はまだないが、化合物に関する情報は発表されている。
コロナウイルスの生活環
コロナウイルスはRNAウイルスで、ゲノムRNAはタンパク質情報をコードしている（プラス鎖）。ゲノムサイズはおよそ２０ｋｂで、ウイルスのRNAポリメラーゼがゲノムRNAの複製とｍRNAの転写の両方を行う。
図１はコロナウイルスの生活環である。コロナウイルス粒子は細胞表面上の受容体（新型コロナウイルスSARS-CoV-2の場合はACE２）にコロナウイルス上のスパイク蛋白が結合、細胞内へ取り込まれる。次にゲノムRNAから直接翻訳されてRNAポリメラーゼが生合成される。このRNAポリメラーゼがゲノムRNAの複製とmRNAの転写を行う。mRNAからウイルス構成蛋白が生合成される。これらのウイルス構成蛋白とゲノムRNAは小胞体内でウイルス粒子になる。ウイルス粒子は細胞の分泌系を使って細胞外へ放出される。放出されたウイルス粒子は他の細胞に感染し、この生活環を繰り返す。
図１．コロナウイルスの生活環。２つの薬剤ともRNAポリメラーゼが作用部位である。
モルヌピラビル Molnupiravir
もともと抗インフルエンザ薬として開発された。合成ヌクレオシド誘導体N4-ヒドロキシシチジンのプロドラッグである。生体内でβ-D-N 4-Hydroxycytidine 5′-triphosphate
（EIDD-1931 5′-triphosphateあるいはNHC-TP）に代謝され、シチジンの代わりにNHC-TPがRNA複製時に取り込まれる（図２）。コロナウイルスのRNAポリメラーゼには校正機能があるが、NHC-TPはこの校正機能に認識されず、シチジンあるいはウラシルとしてRNAポリメラーゼ認識する。ウラシルの場合は変異になるので、多量の変異の蓄積によりウイルスが死滅する（error catastorpheあるいはlethal mutagenesisという）。
図２．モルヌピラビルからNHC-TPへの代謝（ウィキペディアより）。
ファビピラビル（アビガン）とレムデシベルも核酸アナログだが、この２つの薬剤はRNAポリメラーゼの阻害によりウイルスの増殖を障害するので、作用機序はモルヌピラビルとは異なる。
PF-07321332
PF-07321332はコロナウイルスの主要なプロテアーゼ（タンパク分解酵素）である3C様プロテアーゼ（3C-like protease）の阻害剤である。3C様プロテアーゼはMproとも呼ばれ、正式にはC30エンドペプチダーゼとして知られている。コロナウイルスの前駆体蛋白を11個の保存部位で切断する。最も重要な基質はRNAポリメラーゼの前駆体であり、このプロテアーゼが阻害されるとRNAポリメラーゼができない。結果的にRNAポリメラーゼ生合成阻害によりウイルスの増殖を止める。
図３．PF-07321332の構造（ウィキペディアより）。
まとめ
これまで新型コロナウイルスの経口薬としてはファビピラビル（アビガン）、モルヌピラビル 、PF-07321332があるが、共通して作用部位はウイルスのRNAポリメラーゼである。ファビピラビルはRNAポリメラーゼの阻害、モルヌピラビルはRNAポリメラーゼの精度低下と変異率上昇、PF-07321332はプロテアーゼ阻害剤で他のタンパク質前駆体にも影響するが、最も重要なタンパク質はRNAポリメラーゼ前駆体で、RNAポリメラーゼの生合成の阻害が作用機序となる。
３つの薬剤とも臨床試験のデータは発表されていないが、会社の公開情報によるとPF-07321332が最も有望である。
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