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CIViC EGFR全遺伝子異常エビデンスレベルA,B -- GPT-5-miniによる要約

研究ノート

下記分析（ベンチマークテストB）の添付資料、GPT-5-miniの出力

precision-medicine.jp

 

EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor） 要約

 

概観

EGFRはチロシンキナーゼ受容体であり、腫瘍ではホットスポット変異（主にExon 19欠失、Exon 21 L858R）やゲートキーパー変異（T790M）、アクシデント変異（C797S）・挿入（Exon20挿入）、遺伝子増幅、過剰発現、変異体（EGFRvIII）など複数の機構で腫瘍生物学と治療応答に影響します。臨床では変異/コピー数/発現の各情報が治療選択（EGFRチロシンキナーゼ阻害剤：TKI、抗EGFR抗体、新規薬剤）や予後の評価に用いられます。

臨床的に確立された重要バリアント（要点）

  • Exon 19欠失（del19）およびExon 21 L858R
    • 第一選択のEGFR阻害薬（例：erlotinib, gefitinib, afatinib, dacomitinib, osimertinib 等）でよく応答する主要な感受性変異。複数の第III相試験でPFS/ORR優越が示され、薬剤によってはFDA承認・適応になっています（例：erlotinib, afatinib, osimertinib）。
      （例：erlotinib 初回適応承認 — Evidence level: A, rating: 5） [PubMed: 24868098] （例：afatinib 承認データ — Evidence level: A, rating: 5） [PubMed: 23982599]
    • 臨床データではdel19はしばしばL858Rより長い生存を示す傾向（del19のOS優位）を示す報告があります（Jackman et al.）。 [Evidence level: B, rating: 4 — 16818686]
  • T790M（ゲートキーパー）
    • 第1/2世代TKIに対する代表的獲得耐性変異（約50〜60%）。T790M陽性例では3世代TKI（osimertinib）が高い奏効率とPFS改善を示します（AURA、AURA3など）。 [Evidence level: A, rating: 5 — 27959700]
    • T790Mは治療後に獲得されることが多いが、検査法によっては治療前に低頻度で検出されるサブクローンもあり、前治療存在下での予後に影響する報告もあります（メタ解析など）。 [Evidence level: A, rating: 5 — 25668228]
  • C797S
    • osimertinib（AZD9291）など3世代TKIに対する代表的な二次耐性変異。血漿cfDNAでの検出や機能実験で耐性を示す。 [Evidence level: B, rating: 3 — 25939061]
  • Exon 20挿入
    • 従来の第一/第二世代TKIには一般に抵抗性だが、新薬（amivantamab, mobocertinib など）が臨床的有効性を示している。 [amivantamab: Evidence level: A, rating: 4 — 34339292]; [mobocertinib: Evidence level: A, rating: 4 — 34647988]
  • EGFR増幅 / 過剰発現 / EGFRvIII
    • 一部の癌種（例：GBM、頭頸部癌、食道・胃食道境界癌など）ではEGFRコピー数増加や過剰発現が悪性度や予後不良と関連する報告が多数あります（メタ解析・観察研究）。 [EGFR GCN メタ解析: Evidence level: B, rating: 4 — 20826716]
    • GBMにおけるEGFRvIIIとPTENの共発現はEGFR TKI感受性と関連する報告がある（Mellinghoff et al.）。 [Evidence level: B, rating: 4 — 16282176]

治療上の推奨・実用的ポイント（データに基づく）

  • EGFR感受性変異（Exon19 del / L858R）を同定した場合：
    • 一次療法としてEGFR TKI（erlotinib, gefitinib, afatinib, dacomitinib 等）を強く検討する。複数の第III相試験でPFSの有意改善が示されています（例：EURTAC, LUX-Lung, ARCHER 1050 等）。 [EURTAC erlotinib: Evidence level: B, rating: 4 — 22285168]; [Afatinib LUX-Lung: Evidence level: A, rating: 5 — 23816960]; [Dacomitinib ARCHER 1050: Evidence level: A, rating: 4 — 28958502]
    • 一部薬剤（osimertinib）は術後補助や第1選択としても大規模試験で利益が示されている（ADAURAなど）。 [Osimertinib adjuvant ADAURA: Evidence level: A, rating: 5 — 32955177]
  • 治療後の耐性が疑われる場合（再生検/血中cfDNA検査の活用）
    • 第1/2世代TKIで進行した症例は再生検／cfDNAでT790Mを評価。T790M陽性であればosimertinibが標準的選択肢（AURA3で化学療法に対しPFS優越）。 [AURA3: Evidence level: A, rating: 5 — 27959700]
    • osimertinib後の進行ではC797S等の二次耐性機序をチェック（cfDNAや腫瘍のNGS）。C797Sが出現するとosimertinib耐性を示すことがあります。 [C797S: Evidence level: B, rating: 3 — 25939061]
  • Exon 20 挿入変異
    • 従来のEGFR TKIでの効果は限定的。amivantamab（抗EGFR-MET二重標的抗体）やmobocertinib（経口薬）が臨床活性を示し、選択肢となっています（臨床試験データ）。 [amivantamab: Evidence level: A, rating: 4 — 34339292]; [mobocertinib: Evidence level: A, rating: 4 — 34647988]
  • 非小細胞肺癌（NSCLC）以外の腫瘍
    • EGFR増幅や過剰発現は食道、頭頸部、子宮頸癌、Barrett’s腺癌などで予後不良に関連することが示されています（観察研究・病理コホート）。治療指針は腫瘍種類・臨床試験エビデンスに依存します。 [Barrett’s adenocarcinoma EGFR増幅: Evidence level: B, rating: 3 — 20840671]
    • GBMのEGFRvIIIはワクチン（rindopepimut）などの標的として臨床試験で評価されており、第II相で有望なデータ（但し第III相結果待ち/一部試験は否定的）。 [Rindopepimut ACT III: Evidence level: B, rating: 3 — 25586468]

耐性と進化（臨床的含意）

  • T790Mは第1/2世代TKIに対する最も一般的な獲得耐性機序（約半数）で、再生検解析やNGS研究で高頻度に認められる。 [Mechanisms: Evidence level: B, rating: 4 — 21430269]
  • 耐性の多様性：MET増幅、HER2増幅、小細胞への組織型転換、PIK3CA変異、複数耐性機序の併存などが報告されており、再生検で機序を特定すると次治療選択（分子標的薬／化学療法）が変わることがある。 [大規模再生検解析: Evidence level: B, rating: 4 — 23470965]
  • cfDNA（液体生検）は進行時の耐性機序（T790M, C797S など）検出に有用で、治療変更の補助に使える。

稀な変異について（臨床的意義）

  • G719X、L861Q、S768I 等の非典型（uncommon）変異は薬剤間で感受性が異なる。AfatinibはG719X・L861Q・S768Iに対して良好な活性を示した報告がある（第II/III相の事後解析）。 [Evidence level: A, rating: 3 — 22452895]
  • 個々の稀変異は文献・試験データが限定的なため、遺伝子ごとの報告を参照して治療判断を行うべき（可能なら専門家カンファレンス）。

検査上の実務的勧告（臨床現場向け）

  1. NSCLCでは診断時にEGFR（exons18-21）変異解析を行い、陽性ならば変異タイプを明記する（del19, L858R, exon20ins, T790Mの同定は必須）。
  2. 進行後・治療抵抗例では再生検またはcfDNAで耐性機序（T790M, C797S, MET/HER2増幅 等）を評価する。検査法（NGS, ddPCR, ARMS等）の感度と報告限界を理解すること。
  3. EGFRコピー数増加や過剰発現は腫瘍種類ごとに意味が異なるため、臨床試験データや分子腫瘍委員会で解釈する。

代表的引用（データ参照）

  • Erloitinib 初回適応（Exon19 del / L858R） — Evidence level: A, rating: 5. PubMed: 24868098.
  • Afatinib（LUX‑Lung 3/6: PFS改善、del19におけるOS利益） — Evidence level: A, rating: 5 / Evidence level: B, rating: 4. PubMed: 23816960, 25589191.
  • Osimertinib（T790M陽性、AURA/AURA3／第III相でPFS改善） — Evidence level: A, rating: 5. PubMed: 27959700; 承認レビュー: 26729184 (A,5).
  • T790Mが第1/2世代TKI耐性の主要機序であること（総説） — Evidence level: A, rating: 5. PubMed: 25668228.
  • T790M由来治療（AZD9291/osimertinib）試験（Jänne et al.） — Evidence level: B, rating: 4. PubMed: 25923549.
  • C797S（osimertinib耐性の二次変異） — Evidence level: B, rating: 3. PubMed: 25939061.
  • Exon19欠失はL858Rより良好なOS傾向（Jackman et al.） — Evidence level: B, rating: 4. PubMed: 16818686.
  • EGFR遺伝子コピー数（GCN）とTKI反応性に関するメタ解析（NSCLC） — Evidence level: B, rating: 4. PubMed: 20826716.
  • GBMにおけるEGFRvIII + PTEN 共発現はEGFR-TKI応答と関連 — Evidence level: B, rating: 4. PubMed: 16282176.
  • Exon20挿入に対するamivantamab（phase I/II） — Evidence level: A, rating: 4. PubMed: 34339292.
  • Mobocertinib（Exon20挿入、フェーズ1/2） — Evidence level: A, rating: 4. PubMed: 34647988.
  • 稀変異（G719X, L861Q, S768I 等）に対するAfatinibの有効性（事後解析/試験） — Evidence level: A, rating: 3. PubMed: 22452895.

簡潔な臨床アルゴリズム（手短に）

  1. 診断時：腫瘍組織（優先）あるいはcfDNAでEGFR exons18-21を解析 → 感受性変異（del19/L858R等）陽性 → EGFR TKIを一次療法に検討。
  2. 進行時：再生検またはcfDNAで耐性機序（特にT790M）を検査 → T790M陽性ならosimertinibを検討、陰性ならNGSでMET/HER2/他の機序を探索。
  3. Exon20挿入など特殊変異は専用薬（amivantamab, mobocertinib 等）の適応・トライアルを検討。

結論（要約）

EGFRはNSCLCを中心に強い治療的意義を持つ分子です。Exon19欠失とL858Rは一次治療薬の選択を直接導き、T790Mは獲得耐性の主要因でありosimertinibなどの3世代TKIが効果的です。Exon20挿入や稀変異は薬剤感受性が多様で、新規薬剤や試験が進行中です。増幅／過剰発現は腫瘍種類により予後や薬剤選択に影響するため、腫瘍横断的な分子プロファイリングと臨床試験データの参照が重要です。

補記（データ・出典について）

本サマリーは、提示されたCIViCエビデンス（各PubMedアブストラクトに対するCIViCのEvidence level & rating が付記されたデータセット）を基に主要論文を抜粋・要約したものです。本文中に引用した各PubMedは、該当するCIViCのEvidence level／ratingを併記しています。原論文の詳細や最新のガイドライン・承認状況は、各国薬事当局や専門学会の情報をご確認ください。