ROS1融合遺伝子陽性非小細胞肺癌にはクリゾチニブ crizotinib（商品名 ザーコリ Xalkori）が用いられてきたが、中枢神経系への浸透が悪い、という問題がある。この点については２つの薬剤ロルラチニブ lorlatinib（ローブレナLorbrena）とエヌトレクチニブ entrectinib（ロズリートレク Rozlytrek）が有望である。どの薬剤も受容体チロシンキナーゼ阻害剤であるが、ROS1特異的ではなく、クリゾチニブとロルラチニブはALK/ROS1、エヌトレクチニブはALK/ROS1/NTRKを阻害する。
ROS1融合遺伝子バリアントリスト
ROS1融合遺伝子は他の遺伝子の５’側とROS1の３’側が融合した遺伝子で、５’側の遺伝子のプロモーターにより融合遺伝子の発現量が上昇、その結果ROS1融合遺伝子チロシンキナーゼの活性が上昇することにより癌化する。癌変異データベースCOSMIC（Catalogue of Somatic Mutations in Cancer）のではCD74、SLC34A2、EZR、SDC4の４つの遺伝子で全バリアントの９２．５％を占めている（図１）。全バリアントリストを図２に示した。現在コンパニオン診断薬としてはOncoGuide® AmoyDx® ROS1融合遺伝子検出キットとオンコマイン Dx Target Test マルチ CDxシステムが国内承認されている。
図１．COSMICにおけるROS1融合遺伝子バリアントの頻度。COSMICのデータは２０２０年１０月２２日のもの。
図２．ROS1融合遺伝子バリアントリスト（COSMIC ２０２０年１０月２２日）。
臨床試験成績
クリゾチニブ、ロルラチニブ、エヌトレクチニブについて、それぞれ非盲検単一群の臨床試験が行われている。それらの結果を図３にまとめた。どの試験の対象患者も対象薬剤投与前の治療は均一ではなく、未治療の患者をはじめ様々な治療歴の患者が含まれている。ロルラチニブの試験では、クリゾチニブの治療歴の患者が多いが、エヌトレクチニブでは２例のみである。
図３．ROS1融合遺伝子陽性肺癌に関する臨床試験成績。
クリゾチニブの試験（PROFILE 1001）は観察期間が長く全生存期間の評価も可能で、５１．４ヶ月（４年生存率５１％）と良好な結果が得られている。奏効率は６２−７７％で、初回治療における薬剤間の差は大きくない。ロルラチニブについてはクリゾチニブ治療歴のある患者でも奏効率３５％であり、クリゾチニブ耐性患者への適応も考慮可能な結果であった。
ロルラチニブ、エヌトレクチニブでは脳転移についての評価も行われており、奏効率５０−６４％と良好な結果が得られた。中枢神経系への浸透性はこの２剤の優れた特性であるため、さらなる試験で評価する必要があるだろう。
クリゾチニブ治療歴のあるロルラチニブ治療群では耐性変異との関連性も研究されている。最も頻度の高いG2032R変異は６症例あり、５症例はSD、１症例はPDでこの変異への効果は不明瞭であった。
副作用
これらの試験における各薬剤の有害事象は以下のとおりである。
クリゾチニブ
グレード３の主要な副作用は高リン酸血症（１５％）、白血球減少（９％）、トランスアミナーゼ上昇（４％）、嘔吐（４５％）であった。グレード４/５の副作用はなかった。また、副作用による完全な投薬中止はなかった。
ロルラチニブ
グレード３/４の主要な副作用は高トリグリセリド血症（１９％）と高コレステロール血症（１４％）。重篤な副作用は７％。一時的投薬停止は３６％、投与量減量は２５％であった。
エヌトレクチニブ
グレード３は３１％、グレード４は４％。グレード３/４の主要な体重増加８％、白血球減少４％であった。重篤な副作用は中枢神経障害（３％）、心障害（＜２％）であり、投薬中止は５％、投与量減量は３４％であった。
文献
- Shaw A.T., Riely G.J., Bang Y.J., et al. Crizotinib in ROS1-rearranged advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): updated results, including overall survival, from PROFILE 1001. Ann Oncol. 2019 30(7):1121-1126. DOI: 10.1093/annonc/mdz131
- Shaw A.T., Solomon B.J., Chiari R., et al. Lorlatinib in advanced ROS1-positive non-small-cell lung cancer: a multicentre, open-label, single-arm, phase 1-2 trial. Lancet Oncol. 2019 20(12):1691-1701. DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30655-2
- Drilon A., Siena S., Dziadziuszko R., et al. Entrectinib in ROS1 fusion-positive non-small cell lung cancer: integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol. 2020 21(2):261-270. DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30690-4
